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MVID und FHLH
Im komplexen Netz der menschlichen Genetik halten einige Mutationen den Schlüssel zum Verständnis und zur Behandlung seltener, aber verheerender Krankheiten in der Hand.
Dazu gehört das STXBP2-Gen, dessen Mutationen an zwei verschiedenen, aber miteinander verbundenen Erkrankungen beteiligt sind: der Mikrovillositären Einschlusskrankheit (MVID) und der familiären hämophagozytären Lymphohistiozytose (FHLH). Durch das Eintauchen in die Mechanismen, die durch die STXBP2-Mutation gesteuert werden, wird Licht in die Pathogenese dieser Erkrankungen gebracht und Klinikern eine Anleitung für den Umgang mit ihnen gegeben.
Das STXBP2-Gen: Ein molekularer Maestro
Das Syntaxin-Bindungsprotein 2 (STXBP2), auch bekannt als Munc18-2, spielt eine entscheidende Rolle bei den Prozessen des intrazellulären Verkehrs und der Membranfusion, insbesondere in Epithelzellen und Immunzellen.
In seiner normalen Funktion reguliert STXBP2 die Fusion von intrazellulären Vesikeln mit der Plasmamembran, wodurch die Sekretion von Verdauungsenzymen im Darm und die Freisetzung von zytotoxischen Granula in Immunzellen erleichtert wird.
Die Rolle von STXBP2 bei MVID
Die Microvillosity Inclusion Disease (MVID) ist ein Paradigma für schwere angeborene Diarrhoe, bei der die Darmepithelzellen nicht in der Lage sind, Mikrovilli zu bilden oder aufrechtzuerhalten, was zu lebensbedrohlicher Malabsorption und Dehydrierung führt.
Die Rolle des STXBP2/Munc18-2-Proteins in Darmzellen
Die STXBP2-Mutation stört den Verkehr von Vesikeln, die kritische Proteine enthalten, die für die Bildung von Mikrovilli notwendig sind, und führt zu deren Ansammlung im Zytoplasma und dem anschließenden Verlust der Integrität der Mikrovilli. Infolgedessen leiden die betroffenen Individuen bereits in der frühen Kindheit unter profusen wässrigen Durchfällen, Wachstumsverzögerungen und Elektrolytstörungen.
Familiäre hämophagozytäre Lymphohistiozytose (FHLH)
Die Familiäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHLH) ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der es zu einem hyperinflammatorischen Syndrom kommt, das aus dysregulierten Immunantworten resultiert, die in einer übermäßigen Aktivierung und Proliferation von Makrophagen und zytotoxischen T-Lymphozyten gipfeln.
Im Zusammenhang mit der STXBP2-Mutation behindert die fehlerhafte Regulation der Vesikelfusion in Immunzellen die Freisetzung von zytotoxischen Granula, die Perforin und Granzym B enthalten, die für die Zerstörung der Zielzellen unerlässlich sind. Infolgedessen kommt es zu einer unkontrollierten Immunaktivierung, die zu der für FHLH charakteristischen systemischen Entzündung führt, einschließlich Fieber, Zytopenien, Hepatosplenomegalie und Hämophagozytose.
Komplikationen der unbehandelten FHLH
Ohne schnelle Diagnose und Intervention kann FHLH zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie Multiorganversagen, Schädigung des zentralen Nervensystems und schließlich zum Tod führen. Die unkontrollierte Aktivierung des Immunsystems führt zu einem Zytokinsturm und verursacht ausgedehnte Gewebeschäden im ganzen Körper.
Knochenmarktransplantation und parenterale Ernährung bei Patienten mit STXBP2-Mutation
Die Behandlung von MVID und FHLH erfordert einen umfassenden Ansatz, der sich mit den einzigartigen Herausforderungen jeder Krankheit befasst und gleichzeitig die Folgen für den Patienten optimiert.
Für die MVIDDie Grundpfeiler des Managements sind ein aggressiver Flüssigkeits- und Elektrolytersatz, um Dehydrierung und Elektrolytstörungen entgegenzuwirken. Die langfristige Ernährungsunterstützung durch totale parenterale Ernährung (TPN) ist bis heute die Standardbehandlung. Mithilfe der NP können alle benötigten Nährstoffe direkt in den Blutkreislauf gelangen, wenn die Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt beeinträchtigt ist. Damit die Kinder jedoch nach Hause zurückkehren und von der häuslichen NP profitieren können, müssen die Eltern in der Verwaltung und Verabreichung der NP geschult werden, was besondere Aufmerksamkeit und medizinisches Fachwissen erfordert.
Darüber hinaus ist eine genaue Überwachung von Komplikationen wie Sepsis und Lebererkrankungen von größter Bedeutung.
Bei FHLH, besteht das Hauptziel der Behandlung darin, die überaktive Immunantwort zu unterdrücken und eine Remission der Krankheit zu erreichen. Dies erfordert häufig die Verabreichung von immunsuppressiven Mitteln, um den Patienten in eine vorübergehende Remission zu bringen.
Für eine endgültige Behandlung und eine langfristige Kontrolle der Immundysregulation ist jedoch die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (oder Knochenmarktransplantation) die Standardbehandlung.
Risiken der Knochenmarktransplantation.
Obwohl die Knochenmarktransplantation in FHLH das Potenzial zur Heilung bietet, ist sie nicht ohne Risiken, insbesondere bei der pädiatrischen Bevölkerung. Die behandlungsbedingte Mortalität ist nach wie vor ein großes Problem, wobei Komplikationen wie Infektionen, die Lebervenenverschlusskrankheit, die Graft-versus-Host-Krankheit und diätbedingte Toxizitäten gefürchtete Herausforderungen darstellen.
Die Betreuung eines von der STXBP2-Mutation betroffenen Kindes erfordert daher einen multidisziplinären Ansatz, der sich sowohl mit den intestinalen Manifestationen von MVID als auch mit der Immundysregulation von FHLH befasst. Die Koordination der Pflege zwischen Gastroenterologen, Immunologen, Transplantationsspezialisten und unterstützenden Pflegeteams ist entscheidend, um das Überleben und die langfristigen Ergebnisse zu optimieren.
Wenn Sie mehr über FHLH erfahren möchten, besuchen Sie die Website unserer Partnerorganisation FHLH Espoir oder die Website der Histiocytosis Association, der globalen Vereinigung für Histiozytosen.
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