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Die Mikrozotteneinschlusskrankheit (Microvillosity Inclusion Disease)
MVID
Synonym(e) :
- Kongenitale Mikrovillositären Atrophie
- Kongenitale chronische Diarrhö mit familiären Anomalien der enterozytären Mikrovilli
- MVID
Prévalence : <1 / 1 000 000
Vererbung: Autosomal rezessiv
Alter des Auftretens: Frühe Kindheit, Neonatal
Für die Krankheit verantwortliche Gene: Myo5b, STXBP2 (Munc18-2), STX3, UNC45A
ICD-10: P78.3
CIM-11: DA90.Y
OMIM: 619445 251850
UMLS: C0341306
MeSH: C537470
GARD: 7039
MedDRA: 10068494
Die Mikrovillus-Einschlusskrankheit (Microvillus Inclusion Disease, MVID) ist eine seltene Erkrankung des Verdauungstrakts, die durch eine Veränderung der Mikrovilli im Dünndarm gekennzeichnet ist. Dies führt bei Kindern bereits in den ersten Lebenstagen zu einer tiefen, wässrigen, nicht behandelbaren Diarrhö, die zu Dehydrierung, Malabsorption und Wachstumsverzögerung führt.
MVID gehört zu den sogenannten kongenitalen Enteropathien.
Es handelt sich um eine genetische Krankheit, die autosomal-rezessiv vererbt wird.
Die Prävalenz wird auf etwa 200 diagnostizierte Patienten in Europa geschätzt. Diese Zahl könnte aufgrund besserer Kenntnisse über die Krankheit und Diagnoseinstrumente steigen.
Klinische Präsentation:
Säuglinge mit MVID zeigen in der Regel schon kurz nach der Geburt Symptome. Zu den häufigen Symptomen gehören Erbrechen, schwerer, profuser, wässriger Durchfall, der zu schwerer Dehydrierung führt, und Wachstumsverzögerungen.
Die Stuhlproduktion beträgt 100-500 mL/kg/Tag, wenn der Säugling gefüttert wird, eine Menge, die mit der bei Cholera beobachteten vergleichbar ist oder darüber liegt. Der Durchfall ist vom sekretorischen Typ; daher hält er auch beim Fasten an.
Aufgrund der hohen Verdauungsverluste können die Patienten innerhalb von 24 Stunden bis zu 30 % ihres Körpergewichts verlieren, was zu einer tiefen metabolischen Azidose und einer schweren Dehydrierung führt.
Der Säugling wird schnell dehydriert, wenn nicht mit einer kräftigen intravenösen Rehydratation begonnen wird.
Die Komplikationen
Die Komplikationen von MVID sind hauptsächlich auf die Malabsorption von Nährstoffen und den Flüssigkeitsverlust durch Durchfall zurückzuführen :
- Dehydrierung: Häufiger Durchfall führt zu schwerer Dehydrierung, was vor allem für Säuglinge gefährlich sein kann.
- Mangelernährung: Aufgrund der Schwierigkeiten, Nährstoffe aufzunehmen, leiden Menschen mit MVID an schwerer Mangelernährung, die ihr Wachstum und ihre Entwicklung beeinträchtigt.
- Wachstumsverzögerung: Betroffene Säuglinge können nicht richtig an Gewicht zunehmen und entwickeln sich nicht normal.
- Medizinische Komplikationen: Infektionen und Elektrolytstörungen sind aufgrund der Zerbrechlichkeit des Kindes ein erhöhtes Risiko.
Behandlung
Bis heute gibt es keine heilende Behandlung für die Krankheit. Die Behandlung beinhaltet eine lebenslange vollständige parenterale Ernährung (tägliche Verabreichung von Nährstoffen über einen venösen Zugang), eine Darmtransplantation (wenn eine parenterale Ernährung langfristig nicht mehr möglich ist) und, falls erforderlich, eine damit verbundene Lebertransplantation.
Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, behandeln nur die Symptome und haben einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten (und Betreuer/Eltern), der hauptsächlich mit der totalen parenteralen Ernährung zusammenhängt.
Diagnose
Diagnostische Methode(n)
Die Diagnose wird aufgrund der klinischen Manifestationen vermutet und durch die histologische Analyse von Dünndarmbiopsien bestätigt, die eine Zottenatrophie und abnormales, PAS-positives Einschlussmaterial (Schiffsche periodische Säure) im Darmepithel ohne kryptische Hyperplasie aufzeigen. Die Elektronenmikroskopie zeigt eine mikrovillositäre Atrophie und in den meisten Fällen mikrovillositäre Einschlussbläschen im Zytoplasma der Enterozyten. Die molekulargenetische Analyse ist für die Bestätigung der Diagnose mittlerweile von entscheidender Bedeutung.
Die bislang bekannten Gene, die für die Krankheit verantwortlich sind, sind Myo5b, STX3, STXBP2 (Munc18-2) und UNC45A.
Differentialdiagnose(n)
Die Differentialdiagnose umfasst seltene angeborene Enteropathien wie Autoimmunenteropathie, chlorierte Diarrhoe, kongenitale Natriumdiarrhoe und kongenitale Büschelenteropathie.
Pränatale Diagnostik
MVID ist eine seltene Krankheit ohne systematische pränatale Manifestation und ohne spezifische Anzeichen. Eine pränatale Diagnose ist nur möglich, wenn die spezifische Genmutation bei einem betroffenen Familienmitglied festgestellt wurde.
Pathophysiologie
Die Krankheit ist mit einer Mutation durch Funktionsverlust in einem der vier bislang bekannten Gene verbunden (Stop-, Nonsense- oder Missense-Mutation):
- Myo5B
- STXBP2 (oder Munc18-2)
- STX3
- UNC45A.
Die Mutationen haben zur Folge, dass die Enterozyten nicht richtig polarisiert sind und sich intrazelluläre Vesikel apikal ansammeln (beeinträchtigte Exozytose). Die wichtigsten Transporter und Ionenkanäle sind daher nicht an der Darmoberfläche vorhanden, was zu einer mangelhaften Absorption und hohen Verlusten führt, die tödlich sein können, wenn sie nicht schnell behandelt werden.
Darstellung eines Brustenterozyten (links) und eines für MVID typischen mutierten Enterozyten (rechts)3
Apikale Oberfläche von gesunden (links) und mutierten (rechts) Enterozyten, Rasterelektronenmikroskopie4
Epithelialer Vesikelverkehr abhängig von MyosinVb. MYO5B (Myosin Vb), UNC45A (Chaperon von Myosin Unc45A), STXBP2 (Syntaxin-Bindungsprotein 2), STX3 (Syntaxin 3), RAB8A (Ras-gebundenes RAB8a-Protein), RAB11A (Ras-gebundenes RAB11a-Protein)5
MVID ist eine Störung des endosomalen Verkehrs, die durch ein fehlerhaftes Recycling der apikalen Membran gekennzeichnet ist.
Im gesunden Darmepithel sortieren die frühen Endosomen die Cargovesikel unter drei Hauptwegen aus: dem retrograden Golgi-Transportweg, dem Abbauweg und dem Recyclingweg. Der apikale Recyclingweg in Darmepithelzellen ist für die Rückgabe der Cargo-Vesikel an die Zellmembran verantwortlich. Dazu beruht er auf der motorischen Aktivität von Myosin5B entlang des Aktin-Zytoskeletts. Rab8a und Rab11a dienen als Bindeglieder zwischen dem Recycling-Endosom und der C-terminalen Cargo-Bindungsdomäne von Myosin Vb.
Sobald das Cargo-Vesikel in die Nähe der Zellmembran geliefert wurde, ist die Interaktion zwischen Syntaxin-3 t-SNARE (STX3) und dem Syntaxin-bindenden Protein der Sec/Munc-2-Familie (STXBP2, auch bekannt als Munc18-2) für die Membranfusion notwendig.
Zusammen bilden diese Proteine eine Myo5b-STX3-STXBP2-Achse, die für ein angemessenes apikales Recycling notwendig ist, und der Verlust einer dieser Hauptkomponenten führt zu einem intestinalen MVID-Phänotyp. Obwohl Rab8a und Rab11a ebenfalls für diesen Pfad lebenswichtig sind, gibt es keine MVID-assoziierten Varianten in einem dieser Proteine.
UNC45A, ein Chaperon, das die Faltung von Myo5b unterstützt, wurde ebenfalls als Voraussetzung für ein geeignetes apikales Recycling erkannt .
Es ist die Kombination aus dem Verlust der Epitheloberfläche, dem Verlust der epithelialen Transporter, dem Verlust des geeigneten Blasenverkehrs und der durchlässigen Tight Junctions, die letztendlich für die Malabsorption bei diesen Patienten verantwortlich ist.
Für weitere Informationen über die Pathophysiologie von MVID können Sie die Seite Forschung besuchen.
Quellen
- Goulet O., S.J. (2017). Krankheit der mikrovillositären Einschlüsse. Orphanet.(https://www.orpha.net/)
- Ruemmele, F. M., Schmitz, J. & Goulet, O. Microvillous inclusion disease (mikrovillöse Atrophie). Orphanet J. Rare Dis. 1, 22 (2006).
- Abtahi, S. & Turner, J. R. Exploiting alternative brush border trafficking routes to treat microvillous inclusion disease. Gastroenterology vol. 159 1233-1235 (2020).
- Vogel, G. F. et al. Disrupted apical exocytosis of cargo vesicles causes enteropathy in FHL5 patients with Munc18-2 mutations. JCI Insight 2, (2017).
- Babcock, S. J., Flores-Marin, D. & Thiagarajah, J. R. The genetics of monogenic intestinal epithelial disorders. Hum. Genet. (2022) doi:10.1007/s00439-022-02501-5.
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