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Enfermedad de inclusión microvellositaria
MVID
Sinónimo(s) :
- Atrofia microvellositaria congénita
- Diarrea crónica congénita con anomalías familiares de las microvellosidades de los enterocitos
- MVID
Prévalence : <1 / 1 000 000
Herencia: Autosómica recesiva
Edad de aparición: Primera infancia, Neonatal
Genes responsables de la enfermedad: Myo5b, STXBP2 (Munc18-2), STX3, UNC45A
CIE-10: P78.3
CIM-11 : DA90.Y
OMIM : 619445 251850
UMLS: C0341306
MeSH : C537470
GARD : 7039
MedDRA: 10068494
La enfermedad de inclusión de microvellosidades (MVID) es una enfermedad rara del tracto gastrointestinal caracterizada por daños en las microvellosidades del intestino delgado, que causa diarrea acuosa profusa e intratable en niños desde los primeros días de vida, lo que provoca deshidratación, malabsorción y retraso del crecimiento.
La MVID es una de las denominadas enteropatías congénitas.
Se trata de una enfermedad genética de transmisión autosómica recesiva.
La prevalencia se estima en unos 200 pacientes diagnosticados en Europa, cifra que podría aumentar gracias a un mejor conocimiento de la enfermedad y a las herramientas de diagnóstico.
Presentación clínica:
Los bebés con MVID suelen presentar síntomas poco después de nacer. Los síntomas más comunes son vómitos, diarrea acuosa grave, profusa e intratable, que provoca deshidratación grave y retraso del crecimiento.
La producción de heces es de 100 a 500 ml/kg/día cuando se alimenta al lactante, un volumen comparable o superior al observado en el cólera. La diarrea es de naturaleza secretora, por lo que persiste incluso en ayunas.
Como consecuencia de las elevadas pérdidas digestivas, los pacientes pueden perder hasta el 30% de su peso corporal en 24 horas, lo que provoca una acidosis metabólica profunda y una deshidratación grave.
Los lactantes se deshidratan rápidamente a menos que se inicie una rehidratación intravenosa enérgica.
Complicaciones
Las complicaciones de la MVID se deben principalmente a la mala absorción de nutrientes y a la pérdida de líquidos por diarrea:
- Deshidratación: La diarrea frecuente provoca una deshidratación grave, que puede ser peligrosa, especialmente para los lactantes.
- Malnutrición: Al tener dificultades para absorber los nutrientes, las personas con MVID sufren malnutrición grave, que afecta a su crecimiento y desarrollo.
- Retraso del crecimiento: Los bebés afectados por esta enfermedad no pueden ganar peso adecuadamente y no se desarrollan con normalidad.
- Complicaciones médicas: las infecciones y los trastornos electrolíticos son riesgos mayores debido a la fragilidad del niño.
Tratamiento
Hasta la fecha, no existe cura para la enfermedad. El tratamiento consiste en nutrición parenteral total de por vida (administración de un aporte nutricional diario por vía intravenosa), un trasplante intestinal (cuando la nutrición parenteral ya no es posible a largo plazo) y, si es necesario, un trasplante hepático asociado.
Las opciones de tratamiento actuales son limitadas, sólo tratan los síntomas y tienen un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes (y cuidadores/padres), principalmente debido a la nutrición parenteral total.
Diagnóstico
Método(s) de diagnóstico
El diagnóstico se sospecha sobre la base de las manifestaciones clínicas y se confirma mediante el análisis histológico de biopsias del intestino delgado que revelan atrofia vellositaria y material de inclusión anormal positivo para la tinción PAS (ácido periódico de Schiff) en el epitelio intestinal, sin hiperplasia críptica. La microscopía electrónica revela atrofia microvellositaria y, en la mayoría de los casos, vesículas de inclusión microvellositaria en el citoplasma de los enterocitos. El análisis genético molecular se ha vuelto esencial para confirmar el diagnóstico.
Los genes conocidos hasta la fecha como responsables de la enfermedad son Myo5b, STX3, STXBP2 (Munc18-2) y UNC45A.
Diagnóstico(s) diferencial(es)
El diagnóstico diferencial incluye enteropatías congénitas raras, como la enteropatía autoinmune, la diarrea por cloruros, la diarrea congénita por sodio y la enteropatía congénita en penacho.
Diagnóstico prenatal
La MVID es una enfermedad rara sin manifestación prenatal sistemática ni signos específicos. El diagnóstico prenatal sólo es posible si se ha identificado la mutación genética específica en un miembro de la familia afectado.
Fisiopatología
La enfermedad está vinculada a una mutación de pérdida de función en uno de los 4 genes conocidos hasta la fecha (mutación de parada, sin sentido o con sentido erróneo):
- Myo5B
- STXBP2 (o Munc18-2)
- STX3
- UNC45A.
Las mutaciones provocan un defecto de polarización de los enterocitos y una acumulación de vesículas intracelulares a nivel apical (exocitosis alterada). Por tanto, los principales transportadores y canales iónicos no están presentes en la superficie del intestino, lo que provoca un defecto de absorción y pérdidas importantes que pueden ser mortales si no se tratan rápidamente.
Representación de un enterocito mamario (izquierda) y de un enterocito mutado típico de MVID a la derecha3
Superficie apical de enterocitos sanos (izquierda) y mutados (derecha), microscopía electrónica de barrido4
Tráfico vesicular epitelial dependiente de la miosina Vb. MYO5B (Miosina Vb), UNC45A (Unc45A miosina chaperona), STXBP2 (Proteína de unión a sintaxina 2), STX3 (Sintaxina 3), RAB8A (Proteína RAB8a unida a Ras), RAB11A (Proteína RAB11a unida a Ras)5
La MVID es un trastorno del tráfico endosomal caracterizado por un reciclaje defectuoso de la membrana apical.
En el epitelio intestinal sano, los endosomas tempranos clasifican las vesículas de carga en tres vías principales: la vía de transporte retrógrado de Golgi, la vía de degradación y la vía de reciclaje. En las células epiteliales intestinales, la vía de reciclaje apical se encarga de devolver las vesículas de carga a la membrana celular. Para ello, se basa en la actividad motora de la miosina5B a lo largo del citoesqueleto de actina. Rab8a y Rab11a actúan como enlaces entre el endosoma de reciclaje y el dominio de unión de carga C-terminal de la miosina Vb.
Una vez que la vesícula de carga se ha acercado a la membrana celular, se requiere la interacción entre la sintaxina-3 t-SNARE (STX3) y la proteína de unión a sintaxina de la familia Sec/Munc-2 (STXBP2, también conocida como Munc18-2) para la fusión de membranas.
Juntas, estas proteínas forman un eje Myo5b-STX3-STXBP2 necesario para el correcto reciclaje apical, y la pérdida de cualquiera de estos componentes principales da lugar a un fenotipo de MVID intestinal. Aunque Rab8a y Rab11a también son vitales para esta vía, no existen variantes asociadas a MVID en ninguna de estas proteínas.
UNC45A, una chaperona que ayuda al plegamiento de Myo5b, también se ha reconocido como un requisito previo para el correcto reciclaje apical.
Es la combinación de pérdida de superficie epitelial, pérdida de transportadores epiteliales, pérdida de tráfico vesicular adecuado y uniones estrechas permeables lo que, en última instancia, es responsable de la malabsorción en estos pacientes.
Para más información sobre la fisiopatología de la MVID, consulte la página de Investigación.
Fuentes
- Goulet O., S.J. (2017). Enfermedad de inclusión microvellositaria. Orphanet.(https://www.orpha.net/)
- Ruemmele, F. M., Schmitz, J. & Goulet, O. Enfermedad de inclusión microvellositaria (atrofia microvellositaria). Orphanet J. Rare Dis. 1, 22 (2006).
- Abtahi, S. & Turner, J. R. Exploiting alternative brush border trafficking routes to treat microvillous inclusion disease. Gastroenterology vol. 159 1233-1235 (2020).
- Vogel, G. F. et al. Disrupted apical exocytosis of cargo vesicles causes enteropathy in FHL5 patients with Munc18-2 mutations. JCI Insight 2, (2017).
- Babcock, S. J., Flores-Marin, D. & Thiagarajah, J. R. La genética de los trastornos epiteliales intestinales monogénicos. Hum. Genet (2022) doi:10.1007/s00439-022-02501-5.
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