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MVID et LHF

Point commun entre la MVID et la LHF, le gène STXBP2.

Dans la toile complexe de la génétique humaine, certaines mutations détiennent la clé de la compréhension et du traitement des maladies rares mais dévastatrices.

Parmi celles-ci se trouve le gène STXBP2, dont les mutations ont été impliquées dans deux troubles distincts mais interconnectés : la Maladie des Inclusions Microvillositaires (MVID) et la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (LHF). En plongeant dans les mécanismes régis par la mutation de STXBP2, la lumière est faite sur la pathogenèse de ces conditions et guide les cliniciens dans leur gestion.

Le gène STXBP2 : Un maestro moléculaire

La protéine de liaison à la syntaxine 2 (STXBP2), également connue sous le nom de Munc18-2, joue un rôle crucial dans les processus de trafic intracellulaire et de fusion membranaire, notamment au sein des cellules épithéliales et des cellules immunitaires.

Dans sa fonction normale, STXBP2 régule la fusion des vésicules intracellulaires avec la membrane plasmique, facilitant la sécrétion d’enzymes digestives dans l’intestin et la libération de granules cytotoxiques dans les cellules immunitaires.

protéine STXBP2 (ou Munc18-2) impliquée dans la maladie des inclusions microvillositaires (MVID)
La protéine STXBP2/Munc18-2
Le rôle de STXBP2 dans la MVID

La Maladie des Inclusions Microvillositaires (MVID) est un paradigme de diarrhée congénitale sévère, caractérisée par l’incapacité des cellules épithéliales intestinales à former ou à maintenir les microvillosités, entraînant une malabsorption et une déshydratation potentiellement mortelles.

Rôle de la protéine STXBP2 (ou Munc18-2) dans la maladie des inclusions microvillositaires (MVID)

Rôle de la protéine STXBP2/Munc18-2 dans les cellules intestinales

La mutation de STXBP2 perturbe le trafic des vésicules contenant des protéines critiques nécessaires à la formation des microvillosités, entraînant leur accumulation dans le cytoplasme et la perte subséquente de l’intégrité des microvillosités. En conséquence, les individus affectés présentent une diarrhée aqueuse profuse, un retard de croissance et des perturbations électrolytiques dès la petite enfance.

La Lymphohistiocytose Hémophagocytaire Familiale (LHF)
Rôle de la protéine STXBP2 (ou Munc18-2) dans la lymphohystiocytose hémophagocytaire familiale (LHF)

La Lymphohistiocytose Hémophagocytaire Familiale (LHF) est une maladie rare génétique qui présente en un syndrome hyperinflammatoire résultant de réponses immunitaires dysrégulées, culminant en une activation et une prolifération excessives des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques.

Dans le contexte de la mutation de STXBP2, la régulation défectueuse de la fusion des vésicules dans les cellules immunitaires entrave la libération de granules cytotoxiques contenant la perforine et la granzyme B, essentielles pour la destruction des cellules cibles. En conséquence, une activation immunitaire incontrôlée s’ensuit, conduisant à l’inflammation systémique caractéristique de la LHF, notamment de la fièvre, des cytopénies, une hépatosplénomégalie et une hémophagocytose.

Les complications de la LHF non traitée

Sans diagnostic et intervention rapides, la LHF peut entraîner des complications potentiellement mortelles telles que l’insuffisance multiviscérale, des dommages au système nerveux central et finalement la mort. L’activation incontrôlée du système immunitaire entraîne une tempête de cytokines, causant des lésions tissulaires étendues dans tout le corps.

Greffe de moelle osseuse et nutrition parentérale pour les patients ayant la mutation STXBP2

La gestion de la MVID et de la LHF nécessite une approche globale qui aborde les défis uniques posés par chaque maladie tout en optimisant les conséquences pour le patient.

Pour la MVID, le pilier de la gestion implique un remplacement agressif des liquides et des électrolytes pour contrer la déshydratation et les déséquilibres électrolytiques. Le soutien nutritionnel par nutrition parentérale totale (NPT) à long terme est le traitement de référence à ce jour. La NP permet de fournir tous les nutriments nécessaires directement dans la circulation sanguine lorsque l’absorption par le tractus gastro-intestinal est compromise. Cependant, pour que les enfants puissent retourner chez eux et bénéficier de la NP à domicile, les parents doivent être formés à la gestion et à l’administration de la NP, ce qui nécessite une attention particulière et une expertise médicale.

De plus, une surveillance étroite des complications telles que la septicémie et les maladies du foie est primordiale.

Dans le cas de la LHF, l’objectif principal du traitement est de supprimer la réponse immunitaire hyperactive et d’atteindre la rémission de la maladie. Cela nécessite souvent l’administration d’agents immunosuppresseurs afin d’amener le patient en rémission temporaire. 

Illustration d'un patient traité par nutrition parentérale à cause de la maladie des inclusions microvillositaires (MVID) et de la lymphohystiocytose hémophagocytaire familiale (LHF)

Cependant, pour un traitement définitif et un contrôle à long terme de la dysrégulation immunitaire, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (ou greffe de moelle osseuse) est le traitement de référence.

Les risques de la greffe de moelle osseuse.

Bien que la greffe de moelle osseuse offre le potentiel de guérison dans la LHF, elle n’est pas sans risques, notamment chez la population pédiatrique. La mortalité liée au traitement reste une préoccupation majeure, avec des complications telles que les infections, la maladie veino-occlusive hépatique, la maladie du greffon contre l’hôte et les toxicités liées au régime posant des défis redoutables.

La gestion d’un enfant affecté par la mutation de STXBP2 nécessite donc une approche multidisciplinaire qui aborde à la fois les manifestations intestinales de la MVID et la dysrégulation immunitaire de la LHF. La coordination des soins entre gastroentérologues, immunologistes, spécialistes de la transplantation et équipes de soins de soutien est cruciale pour optimiser la survie et les résultats à long terme.

En savoir plus sur la LHF

Si vous souhaitez en apprendre plus sur la LHF rendez-vous sur le site internet de notre association partenaire LHF Espoir ou sur le site Histiocytosis Association, l’association globale pour les histiocytoses.