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La Maladie des Inclusions Microvillositaires

MVID
La maladie

Qu'est-ce la Maladie des Inclusions Microvillositaires?

Fiche Maladie Rare

Synonyme(s) :

  • Atrophie microvillositaire congénitale
  • Diarrhée chronique congénitale avec anomalies familiales des microvillosités entérocytaires
  • MVID

Prévalence : <1 / 1 000 000

Hérédité : Autosomique récessive

Âge d’apparition : Petite enfance, Néonatal

Gènes responsables de la maladie : Myo5b, STXBP2 (Munc18-2), STX3, UNC45A

CIM-10 : P78.3

CIM-11 : DA90.Y

OMIM : 619445 251850

UMLS : C0341306

MeSH : C537470

GARD : 7039

MedDRA: 10068494

La maladie des inclusions microvillositaires (ou Microvillus Inclusion Disease, MVID) est une maladie rare du tube digestif caractérisée par une altération des microvillosités de l’intestin grêle, ce qui entraîne chez l’enfant dès les premiers jours de vie une diarrhée aqueuse profuse et intraitable qui conduit à une déshydratation, une malabsorption et un retard de croissance.

La MVID fait partie des maladies dites entéropathies congénitales. 

C’est une maladie génétique à transmission autosomique récessive.

On estime la prévalence à environ 200 patients diagnostiqués en Europe, chiffre qui pourrait augmenter du fait d’une meilleure connaissance de la maladie et des outils diagnostics.

Présentation clinique:

Les nourrissons atteints de la MVID présentent généralement des symptômes peu de temps après la naissance. Les symptômes courants incluent des vomissements, une diarrhée aqueuse sévère profuse et intraitable qui conduit à une déshydratation grave et un retard de croissance.

La production de selles est de 100 à 500 mL/kg/jour lorsque le nourrisson est nourri, un volume comparable ou supérieur à ce qui est observé dans le choléra. La diarrhée est de type sécrétoire ; par conséquent, elle persiste même en cas de jeûne.

En raison des pertes digestives élevées, les patients peuvent perdre jusqu’à 30 % de leur poids corporel en 24 heures, ce qui entraîne une acidose métabolique profonde et une déshydratation sévère.

Le nourrisson devient rapidement déshydraté à moins que l’on ne commence une réhydratation intraveineuse vigoureuse.

Mother touching her MVID newborn baby as he is hooked up to an IV and health monitors while being treated in intensive care
Les Complications

Les complications de la MVID sont principalement dues à la malabsorption des nutriments et à la perte de fluides par la diarrhée :

  • Déshydratation : La diarrhée fréquente entraîne une déshydratation grave, ce qui peut être dangereux, surtout pour les nourrissons.
  • Malnutrition : En raison de la difficulté à absorber les nutriments, les personnes atteintes de MVID souffrent de malnutrition sévère, ce qui affecte leur croissance et leur développement.
  • Retard de croissance : Les nourrissons touchés par cette maladie ne peuvent pas prendre de poids correctement et ne se développent pas normalement.
  • Complications médicales : Les infections et les troubles électrolytiques sont des risques accrus en raison de la fragilité de l’enfant.
 

Traitement

A ce jour, il n’existe pas de traitement curatif pour la maladie. La prise en charge implique une nutrition parentérale totale à vie (administration des apports nutritionnels au quotidien par voie veineuse), une transplantation intestinale (lorsque la nutrition parentérale n’est plus possible sur le long terme), et, si nécessaire, une transplantation hépatique associée.

Les options thérapeutiques actuelles sont limitées, ne traitent que les symptômes et ont un impact important sur la qualité de vie des patients (et aidants/parents) principalement lié à la nutrition parentérale totale.

 

Diagnostic

Méthode(s) diagnostique(s)

Le diagnostic est suspecté devant les manifestations cliniques et est confirmé par l’analyse histologique de biopsies de l’intestin grêle révélant une atrophie villositaire et un matériel d’inclusion anormal positif à la coloration PAS (acide périodique de Schiff) dans l’épithélium intestinal, sans hyperplasie cryptique. La microscopie électronique révèle une atrophie microvillositaire, et dans la plupart des cas, des vésicules d’inclusion microvillositaire dans le cytoplasme des entérocytes. L’analyse génétique moléculaire est devenue essentielle pour confirmer le diagnostic.

Les gènes connus à ce jour reponsables de la maladies sont Myo5b, STX3, STXBP2 (Munc18-2) et UNC45A.

Diagnostic(s) différentiel(s)

Le diagnostic différentiel inclut des entéropathies congénitales rares, telles que l’entéropathie auto-immune, la diarrhée chlorée, la diarrhée sodée congénitale et l’entéropathie congénitale en touffes.

Diagnostic prénatal

La MVID est une maladie rare sans manifestation prénatale systématique et sans signe spécifique. Un diagnostic prénatal est possible seulement si la mutation génétique spécifique a été identifiée chez un membre affecté de la famille.

Physiopathologie

La maladie est liée à une mutation par perte de fonction sur un des 4 gènes connus à ce jour (mutation stop, non-sense ou mis-sense):

  • Myo5B
  • STXBP2 (ou Munc18-2)
  • STX3
  • UNC45A.


Les mutations ont pour conséquence un défaut de polarisation de l’entérocyte et une accumulation de vésicules intracellulaires au niveau apical (exocytose altérée). Les principaux transporteurs et canaux ioniques ne sont donc pas présents à la surface de l’intestin entrainant un défaut d’absorption et des pertes importantes pouvant être fatales si non traitées rapidement.

Représentation d’un entérocyte sein (à gauche) et un entérocyte muté typique de la MVID à droite3

Surface apicale des entérocytes sains (gauche) et mutés (droite), microscopie électronique à balayage4

Trafic vésiculaire épithélial dépendant de la MyosinVb. MYO5B (Myosine Vb), UNC45A (Chaperone de la myosine Unc45A), STXBP2 (Protéine de liaison à la syntaxine 2), STX3 (Syntaxine 3), RAB8A (Protéine RAB8a liée à Ras), RAB11A (Protéine RAB11a liée à Ras)5

La MVID est un trouble du trafic endosomal caractérisé par un recyclage défectueux de la membrane apicale.

Dans l’épithélium intestinal sain, les endosomes précoces trient les vésicules cargo parmi trois voies principales : la voie de transport rétrograde du Golgi, la voie de dégradation et la voie de recyclage. La voie de recyclage apicale dans les cellules épithéliales intestinales est responsable de la restitution des vésicules cargo à la membrane cellulaire. Pour ce faire, elle repose sur l’activité motrice de la Myosin5B le long du cytosquelette d’actine. Rab8a et Rab11a servent de liens entre l’endosome de recyclage et le domaine de liaison aux cargo C-terminales de la myosine Vb.

Une fois que la vésicule cargo a été livrée à proximité de la membrane cellulaire, l’interaction entre la syntaxine-3 t-SNARE (STX3) et la protéine de liaison à la syntaxine de la famille Sec/Munc-2 (STXBP2, également connue sous le nom de Munc18-2) est nécessaire pour la fusion membranaire. 

Ensemble, ces protéines constituent un axe Myo5b-STX3-STXBP2 nécessaire pour un recyclage apical approprié, et la perte de l’un de ces principaux composants entraîne un phénotype MVID intestinal. Bien que Rab8a et Rab11a soient également vitaux pour cette voie, il n’existe pas de variantes associées à MVID dans l’une ou l’autre de ces protéines.

UNC45A, un chaperon qui aide au repliement de la Myo5b, est également devenu reconnu comme un prérequis pour un recyclage apical approprié .

C’est la combinaison de la perte de surface épithéliale, de la perte de transporteurs épithéliaux, de la perte de trafic vésiculaire approprié et des jonctions serrées perméables qui est finalement responsable de la malabsorption chez ces patients.

 

Pour plus d’information sur la physiopathologie de la MVID vous pouvez consulter la page Recherche.

Sources

  1. Goulet O., S.J. (2017). Maladie des inclusions microvillositaires. Orphanet. (https://www.orpha.net/)
  2. Ruemmele, F. M., Schmitz, J. & Goulet, O. Microvillous inclusion disease (microvillous atrophy). Orphanet J. Rare Dis. 1, 22 (2006).
  3. Abtahi, S. & Turner, J. R. Exploiting alternative brush border trafficking routes to treat microvillous inclusion disease. Gastroenterology vol. 159 1233–1235 (2020).
  4. Vogel, G. F. et al. Disrupted apical exocytosis of cargo vesicles causes enteropathy in FHL5 patients with Munc18-2 mutations. JCI Insight 2, (2017).
  5. Babcock, S. J., Flores-Marin, D. & Thiagarajah, J. R. The genetics of monogenic intestinal epithelial disorders. Hum. Genet. (2022) doi:10.1007/s00439-022-02501-5.