Yayınların listesi

Mikrovillus inklüzyon hastalığı (MVID) doğumdan itibaren mevcut olan ve sindirim sistemini etkileyen nadir bir durumdur. MVID'li kişiler kontrol edilmesi zor olan şiddetli ishal yaşarlar, diyetle alınan besinleri ememezler ve büyüme ve gelişme mücadelesi verirler. Buna ek olarak, MVID vakalarında bazıları yaşamı tehdit eden çeşitli klinik belirtiler bildirilmiştir. MVID, MYO5B, STX3, STXBP2 veya UNC45A genindeki varyantlardan kaynaklanabilir. Bu genler, bağırsak epitel hücrelerinde işlevsel olarak birbirleriyle bağlantılı proteinler üretir. STXBP2 varyantları ile ilişkili MVID, ailesel hemofagositik lenfohistiositoz tip 5 tanısı alan hastaların bir alt kümesinde görülür. UNC45A varyantları ile ilişkili MVID, osteo-oto-hepato-enterik sendrom tanısı konan hastaların çoğunda görülür. Ayrıca, MYO5B veya STX3'teki varyantlar, MVID tanısı konan hastaların alt gruplarında birlikte ortaya çıkabilen fenotiplerle karakterize edilen başka hastalıklara da neden olabilir. Klinik veriler ile hücreler ve hayvanlarla yapılan deneyleri içeren son çalışmalar, sindirim sistemi dışında meydana gelen spesifik fenotipler ile MVID'ye neden olan gen varyantlarının türü arasındaki bağlantıları ortaya koymuştur. Burada, hastalığın yönetilmesinde ve hastalar ile ailelerine kişiselleştirilmiş bakım sağlanmasında sağlık uzmanları için değerli olması beklenen bu kalıpları ve korelasyonları gözden geçirdik.

Motor protein myosin Vb'deki (MYO5B) işlev kaybı mutasyonlarının neden olduğu mikrovillus inklüzyon hastalığı (MVID), beslenme ve sıvı yönetimi için yoğun parenteral destek gerektiren ishal, malabsorpsiyon ve asit/baz dengesizliği ile karakterize ciddi bir infantil hastalıktır. İnsan hastadan elde edilen enteroitler, monojenik epitelyal bozuklukların araştırılması için bir modeli temsil eder, ancak MVID hastalarından elde edilen nadir bir kaynaktır. Farklı işlev kaybı MYO5B varyantlarına sahip insan enteroitleri geliştirdik ve bunların doğal MVID enterositlerinde bulunan yapısal değişiklikleri tekrarladığını gösterdik. Hasta duodenal dokularının multipleks immünofloresan görüntülemesi, fırça sınırı taşıyıcılarının lokalizasyonunda hastaya özgü değişiklikler olduğunu ortaya koydu. Elektrolit taşınmasının işlevsel analizi, normale yakın klorür salgılayan MVID hasta enterositlerinde Na+/H+ değişim (NHE) aktivitesinde ciddi kayıp olduğunu ortaya koymuştur. Klorür kanalını bloke eden antidiyareik ilaç crofelemer, agonist aracılı sıvı salgısını doza bağlı olarak inhibe etmiştir. MVID enteroitleri, sağlıklı enteroitlere kıyasla değişmiş farklılaşma ve olgunlaşma sergilemiştir. γ-Sekretazın DAPT ile inhibisyonu, MVID enteroitlerinde apikal fırça sınırı yapısını ve işlevsel Na+/H+ değişim aktivitesini iyileştirmiştir. Transkriptomik analiz, serum/glukokortikoidle düzenlenen kinaz 2 (SGK2) ve NHE düzenleyici faktör 3 (NHERF3) dahil olmak üzere MVID hücrelerinin kurtarılmasında rol oynayan potansiyel yolları ortaya çıkarmıştır. Bu sonuçlar, MVID'ye terapötik yaklaşımlar geliştirmek için hastadan türetilen enteroitlerin faydasını göstermektedir.

Mikrovillus inklüzyon hastalığı (MVID), MYO5B geninde epitelyal hücre polaritesini bozan spesifik varyantlarla ilişkilidir. MVID doğumda bağırsak semptomları ile veya çocukluğun ilerleyen dönemlerinde bağırsak dışı semptomlarla ortaya çıkabilir. Bu yazıda, MYO5B varyantlarına ve izole bağırsak hastalığından kolestatik karaciğer hastalığı ile birlikte bağırsak hastalığına, klinik olarak düşük gama-glutamil transferaz PFIC'ye benzer baskın kolestatik karaciğer hastalığına, nöbetlere ve kırıklara kadar değişen farklı klinik belirtilere sahip 2'si kardeş 3 hasta sunulmuştur. Daha önce bildirilmemiş 1 MYO5B varyantı ve bilinen 2 patojenik varyant tespit ettik ve bu varyantların genotip-fenotip korelasyonlarını tartıştık. MVID'nin fenotipik olarak farklı olabileceği ve diğer ciddi hastalıkları taklit edebileceği sonucuna vardık. Gastrointestinal ve kolestatik prezentasyonu olan çocukların tanısal incelemeleri sırasında genetik testlerin erkenden dahil edilmesini öneriyoruz.

MegaDalton büyüklüğündeki membran müsin MUC17'den oluşan yoğun bir glikokaliks, enterosit adı verilen taşıyıcı bağırsak epitel hücrelerinin apikal fırça sınırındaki mikrovillusları kaplar. Fare ince bağırsağında MUC17 bazlı glikokaliksin oluşumu kritik süt emme-sütten kesme geçişinde gerçekleşir. Enterositik glikokaliks bağırsak lümenine 1 µm uzanır ve bağırsak bakterilerinin doğrudan enterositlere bağlanmasını engeller. Bugüne kadar, MUC17'nin fırça sınırına apikal hedeflenmesinin arkasındaki mekanizma bilinmemektedir. Burada, aktin bazlı motor proteinler MYO1B ve MYO5B ile ayırma nexini SNX27'nin enterositlerde MUC17'nin hücre içi trafiğini düzenlediğini gösteriyoruz. Fırça sınırındaki MUC17 döngüsünün yavaş olduğunu ve MYO1B ve SNX27 tarafından kontrol edildiğini gösteriyoruz. Ayrıca, MYO1B'nin enterositlerdeki MUC17 protein seviyelerini düzenlediğini, MYO5B'nin ise özellikle fırça sınırındaki MUC17 seviyelerini yönettiğini bildiriyoruz. Sonuçlarımız birlikte, membran müsinlerinin hücre içi trafiğine ilişkin anlayışımızı genişletmekte ve kusurlu trafik yollarının enterositleri bakteriyel istilaya karşı nasıl hassas hale getirdiğine dair mekanik bilgiler sağlamaktadır. ### Rekabet Eden Çıkar Beyanı Yazarlar rekabet eden bir çıkar beyan etmemişlerdir.

Miyozinler için bir yardımcı şaperon olan UNC45A'daki mutasyonlar yakın zamanda kolestaz, ishal, işitme kaybı ve kemik kırılganlığını birleştiren bir sendromun nedeni olarak bulunmuştur. UNC45A'da homozigot missense mutasyonu olan bir hastadan indüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler) ürettik. Entegrasyon içermeyen Sendaï virüsü kullanılarak yeniden programlanan bu hastadan alınan hücreler normal karyotipe sahiptir, pluripotens belirteçlerini ifade eder ve üç germ hücre katmanına farklılaşabilir.

Lorem Ipsum

Konjenital ishaller ve enteropatiler (CoDE'ler) olarak da bilinen monojenik bağırsak epitel bozuklukları, öncelikle bağırsak epitel hücre fonksiyonunu etkileyen genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanan bir grup nadir hastalıktır. CoDE bozukluğu olan hastalar genellikle infantil başlangıçlı ishal ve zayıf büyüme ile başvurur ve genellikle yoğun sıvı ve beslenme yönetimi gerektirir. CoDE bozuklukları epitelyal fonksiyon, yapı ve gelişimin geniş alanlarıyla ilgili çeşitli kategorilerde sınıflandırılabilir. Erişilebilir ve düşük maliyetli genetik dizilimin ortaya çıkışı, şu anda CoDE bozuklukları ile ilişkili 45'ten fazla farklı gen ile bu alandaki keşifleri hızlandırmıştır. Hastalığın nedensel genetiğindeki bu artan bilgiye rağmen, altta yatan hücresel patofizyoloji birçok bozukluk için tam olarak anlaşılamamıştır. Sonuç olarak, CoDE bozuklukları için klinik yönetim seçenekleri şu anda sınırlıdır ve yeni ve bozukluğa özgü tedavilere acil ihtiyaç vardır. Bu derlemede, alanın tarihsel perspektifi ve bağırsağın diğer monogenik bozukluklarıyla ilişkisi de dahil olmak üzere CoDE bozukluklarına genel bir bakış sunuyoruz. Spesifik bozuklukların genetiğini, klinik sunumunu ve bilinen patofizyolojisini açıklıyoruz. Son olarak, CoDE bozuklukları ile ilgili başlıca zorlukları tanımlıyor, daha fazla çalışma gerektiren kilit alanları kısaca özetliyor ve gelecekteki genetik ve terapötik manzara hakkında bir perspektif sunuyoruz.

Bağırsak enterositleri, mikrovillus olarak bilinen aktin bakımından zengin çıkıntılardan oluşan ayrıntılı bir apikal membrana sahiptir. Mikrovillusların organizasyonu, bitişik mikrovillusların distal uçlarını birbirine bağlayan mikrovilluslar arası yapışma kompleksi (IMAC) tarafından düzenlenir. IMAC, CDHR2 ve CDHR5'in yanı sıra USH1C, ANKS4B ve Myosin 7b (MYO7B) iskele proteinlerinden oluşur. Bir IMAC oluşturmak için hücrelerin proteinleri apikal membrana taşıması gerekir. Myosin 5b (MYO5B), iyon taşıyıcıları enterositlerin apikal membranına taşıyan moleküler bir motordur ve MYO5B'nin IMAC proteinlerinin lokalizasyonundan da sorumlu olabileceğini varsaydık. Bu soruyu ele almak için iki farklı fare modeli kullandık: 1) neonatal germline MYO5B knockout (MYO5B KO) fareler ve 2) yetişkin bağırsağa özgü tamoksifen ile indüklenebilir VillinCreERT2;MYO5Bflox/flox fareler. Kontrol farelerinde, immün boyama CDHR2, CDHR5, USH1C ve MYO7B'nin mikrovillusların uçlarında yüksek oranda zenginleştiğini ortaya koymuştur. Buna karşılık, yenidoğan germ hattı ve yetişkin MYO5B eksikliği olan fareler fırça sınırında apikal CDHR2, CDHR5 ve MYO7B kaybı ve subapikal bir bölmede birikim göstermiştir. Kolokalizasyon analizi, CDHR2, CDHR5, USH1C ve MYO7B için kontrol farelerine kıyasla yetişkin indüklenebilir MYO5B eksikliği olan farelerde Mander katsayılarının azaldığını ortaya koymuştur. Taramalı elektron mikroskobu görüntüleri ayrıca yetişkin indüklenebilir MYO5B eksikliği olan fare ince bağırsağında anormal mikrovillus paketlenmesini göstermiştir. Bu veriler MYO5B'nin IMAC bileşenlerinin apikal membrana iletilmesinden sorumlu olduğunu göstermektedir.NEW & NOTEWORTHY Bağırsak epiteli, besinleri ve suyu son derece organize mikrovilluslardan oluşan ayrıntılı bir apikal membran aracılığıyla emer. Mikrovillus organizasyonu, komşu mikrovilluslar arasında bağlantılar oluşturan ve mikrovillus paketlenmesini ve yoğunluğunu kontrol eden mikrovilluslar arası yapışma kompleksleri tarafından düzenlenir. Bu çalışmada, IMAC'nin yeni bir trafik ortağı olan Myosin 5b'yi rapor ediyoruz. Myosin 5b'nin kaybı, düzensiz bir fırça sınırına ve IMAC proteinlerinin mikrovillusların distal uçlarına ulaşamamasına neden olur.

Ölümcül bir konjenital ishal hastalığı olan mikrovillus inklüzyon hastalığı (MVID), apikal aktin motoru miyozin VB'deki (MYO5B) fonksiyon kaybı mutasyonlarından kaynaklanır. MYO5B kaybının hem malabsorpsiyona hem de sıvı sekresyonuna nasıl yol açtığı tam olarak anlaşılamamıştır. Serum glukokortikoid ile indüklenebilir kinaz 1 (SGK1), kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü (CFTR) dahil olmak üzere bağırsak karbonhidrat ve iyon taşıyıcılarını düzenler. SGK1 kaybının CFTR sıvı salgısını ve MVID ishalini azaltabileceğini varsaydık. CRISPR-Cas9 yaklaşımlarını kullanarak R26CreER;MYO5Bf/f koşullu tek nakavt (cMYO5BKO) ve R26CreER;MYO5Bf/f;SGK1f/f çift nakavt (cSGK1/MYO5B-DKO) fareler ürettik. Tamoksifenle tedavi edilen cMYO5BKO fareleri, şiddetli ishal, enterositlerde mikrovillus inklüzyonları (MI'lar), kusurlu apikal trafik ve taşıyıcıların depolarizasyonu dahil olmak üzere insan MVID'sinin karakteristik özellikleriyle sonuçlanmıştır. Bununla birlikte, apikal CFTR dağılımı kriptlerde korunmuş ve villus enterositlerinde depolarize olmuş ve CFTR yüksek ekspresör (CHE) hücreleri gözlenmiştir. cMYO5BKO fareleri bağırsakta SGK1, PDK1 ve PDK1 hedefi PKCι fosforilasyonunda artış göstermiştir. Şaşırtıcı bir şekilde, tamoksifen ile tedavi edilen cSGK1/MYO5B-DKO fareleri, apikal CFTR ve CHE hücrelerinin korunması, daha fazla fekal glikoz ve bağırsakta SGLT1 ve GLUT2'nin azalması ile cMYO5BKO'dan daha şiddetli ishal sergilemiştir. SGK1 kaybının MVID'de karbonhidrat malabsorpsiyonunu ve diyareyi kötüleştirdiği sonucuna vardık.

Mikrovillus inklüzyon hastalığı (MVID) nadir görülen, kalıtsal, konjenital, ishalli bir hastalık olup tedavi edilmediği takdirde ölümcül olabilmektedir. MVID, doğumdan sonraki günler içinde şiddetli dehidrasyon, metabolik asidoz ve kilo kaybı ile karakterize, yaşamı tehdit eden acil bir durum olarak ortaya çıkar. Teşhis zahmetlidir ve uzun zaman alabilir. MVID'nin doğumdan önce teşhis edilip edilemeyeceği bilinmemektedir. Ultrasonografi ile şüphelenilen MVID ile ilişkili fetal bağırsak anormalliklerine (yani genişlemiş bağırsak ilmekleri ve polihidramnios) dair anekdot niteliğinde raporlar yayınlanmıştır. Bunların nadir olduğuna inanılmaktadır, ancak MVID'deki prevalansları araştırılmamıştır. Burada, otuz yılı kapsayan 117 yayınlanmış MVID vakası üzerinde kapsamlı bir retrospektif çalışma gerçekleştirdik. MVID'de fetal bağırsak anomalilerinin, prenatal ultrasonografi veya gebelik detaylarının bildirildiği MVID vakalarının %60'ında görüldüğünü tespit ettik. Şüpheli fetal bağırsak anormallikleri gebeliğin üçüncü trimesterinde ortaya çıkmıştır ve doğum sonrası, erken başlangıçlı ishal ve bebeklik döneminde vaka ölüm riski ile ilişkilidir. Fetal bağırsak genişlemesi MYO5B fonksiyon kaybı varyantları ile korelasyon göstermiştir. Sonuç olarak, MVID önemli sayıda vakada fetal yaşam sırasında başlamıştır. Ultrasonografi ile fetal bağırsak anormalliklerinden şüphelenilen vakalarda MVID'ye neden olan gen varyantları için genetik test yapılması, vakaların önemli bir yüzdesinde MVID'nin doğum öncesi teşhisine olanak sağlayarak yenidoğan yoğun bakımı için optimum hazırlık yapılmasını sağlayabilir.